Bs Trần Quốc Chiến – Khoa Ung bướu
Phần I:
Trong suốt thời gian qua, các nhà nghiên cứu từ các chuyên ngành khác nhau đã có những khám phá quan trọng về các biến cố di truyền và di truyền học biểu sinh trong việc sinh ung thư di truyền, sự sàng lọc và phòng ngừa, và liệu pháp điều trị kháng ung thư. Theo thời gian, những tiến bộ này đã góp phần trong việc sụt giảm liên tục về toàn bộ tần suất và tử suất của ung thư đại trực tràng. Một ví dụ, liệu pháp điều trị chuẩn cho ung thư đại trực tràng giai đoạn III và IV, vẫn không thay đổi trong nhiều năm, đã tiếp tục phát triển từ năm 2000. Số lượng các thuốc và những sự kết hợp thuốc sẵn có cho việc điều trị và phòng ngừa đã tiếp tục phát triển và hiện nay bao gồm các tác nhân điều trị đích.
Chương này nhìn lại sự hiểu biết hiện nay của chúng tôi về ung thư đại trực tràng, mô tả sự hiểu biết về những đột biến di truyền và các yếu tố nguy cơ, và phác họa việc sàng lọc, dự phòng, và các chiến lược điều trị nổi bật với sự nhấn mạnh đặc biệt về phương pháp được thực hiện tại trung tâm ung thư M.D Anderson ( MDACC- M.D. Anderson Cancer Center ).
+ DỊCH TỄ HỌC VÀ NGUYÊN NHÂN HỌC CỦA SỰ TẠO U ĐẠI TRỰC TRÀNG
SỰ PHÂN BỐ VỀ ĐỊA LÝ
Ung thư đại trực tràng thường gặp ở các nước công nghiệp Phương Tây (tức là, Hoa Kỳ, Canada, Scandinavia, Bắc và Tây Âu, và New Zealand) hơn là ở Châu Á, nhất là các nước Nam Mỹ, và ở những cộng đồng người da đen của Châu Phi. Kể từ năm 1978 tỷ lệ tử vong của ung thư đại tràng đã sụt giảm ở một vài nước Tây Âu và ở Hoa Kỳ, trong khi tần suất và tỷ lệ tử vong của ung thư đại trực tràng đã và đang tăng lên ở Nhật Bản và Trung Quốc. Những người di trú từ những vùng có tần suất thấp có nguy cơ ung thư đại trực tràng ở “đất nước sống gửi” (adopted country) của họ, ám chỉ sự tác động lẫn nhau của các yếu tố môi trường và di truyền trong sự phát sinh của căn bệnh này. Tần suất mắc chuẩn theo tuổi của ung thư đại trực tràng ở Hoa Kỳ tăng lên một cách đều đặn, với hơn 90% trường hợp được chẩn đoán ở những bệnh nhân 50 tuổi hoặc hơn. Tỷ lệ nam: nữ cho ung thư đại tràng là 1,34 và cho ung thư biểu mô trực tràng là 1,73.
SỰ SINH UNG THƯ: SỰ NỐI TIẾP TỪ U TUYẾN ĐẾN UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN
Kể từ khi nhóm Vogelstein lần đầu tiên đưa ra kiểu di truyền đối với sự sinh ung thư đại trực tràng, các nghiên cứu sau đó đã công nhận sự tồn tại của các con đường khác nhau. Theo con đường mất ổn định vi thể kèm, những thay đổi ở các gen với một trạng thái khác nhau của các enzyme sữa chữa không điều hợp DNA xảy ra ở hình thái di truyền (hội chứng ung thư đại trực tràng không đa polyp di truyền/ hội chứng Warthin- Lynch), và sự nín lặng của một trong các gen này (hMLH1) bởi sự methyl hóa ở hình thái ngẫu nhiên. Sự thiếu hụt trong việc sữa chữa không điều hợp dẫn đến nhiều đột biến ở các gen lặp đi lặp lại ở các chuỗi nucleotide (vi thể kèm- microsatellites) và ở các nucleotide riêng lẻ (kiểu hình đột biến), nhưng những thay đổi về nhiễm sắc thể thì không thường gặp. Với con đường methyl hóa đảo CpG sự methyl hóa mức độ cao di truyền học biểu sinh của DNA xảy ra, dẫn đến việc ức chế sự biểu lộ gen bằng cách methyl hóa các chất hoạt hóa. Những rối loạn ảnh hưởng đến sự biểu lộ của các protein điều chỉnh quan trọng kiểm soát hình thái học, sự phát triển, và sự kết dính của tế bào. Sự methyl hóa mức độ thấp của intronic DNA (ND- introns: khoảng không mang mã nằm giữa những vùng mang mã di truyền phân biệt của AND- định nghĩa tham khảo theo từ điển y học anh- việt của ban biên soạn chuyên từ điển new era) đi cùng với methyl hóa mức độ cao. Các bất thường nhiều hơn một trong ba con đường đã được công nhận này thường rõ rệt trong ung thư đại trực tràng, như sự methyl hóa đảo CpG có thể xảy ra phối hợp với cả con đường mất ổn định nhiễm sắc thể và con đường mất ổn định vi thể kèm.
Những con đường khác nhau đã được đưa ra để giải thích cho sự phát sinh ung thư đại tràng theo tình trạng của bệnh chẳng hạn như viêm loét đại tràng. Theo mô hình này, sự bất thường ban đầu phát sinh trong các tế bào mô đệm của đại tràng, đưa đến một vi môi trường có lợi cho sự rối loạn điều hòa biểu mô. Điều này được gọi là con đường thiếu sót của người xây dựng vườn hoa. Nói chung, sự công nhận những con đường riêng biệt này vẫn chưa làm thay đổi việc điều trị lâm sàng đối vói các ung thư đã được thiết lập, nhưng dữ liệu nổi bật gợi ý rằng những sự khác nhau quan trọng về tiên lượng và đáp ứng với các liệu pháp điều trị có thể tồn tại giữa chúng. Thêm nữa, với sự hiểu biết nhiều hơn về những sự khác nhau về cơ chế này, việc tạo riêng các chiến lược sàng lọc và dự phòng có thể được phát triển.
CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ
Các yếu tố nguy cơ chung đối với sự phát sinh ung thư đại trực tràng bao gồm tố bẩm di truyền, các nguy cơ bị mắc phải, và các yếu tố môi trường. Các yếu tố này liên can với nhau theo một sự hiệp đồng phức tạp mà điều này dẫn đến một tiến trình như bậc thang từ niêm mạc đại tràng bình thường đến các polyp dạng u tuyến đến ung thư xâm nhập. Quá trình tạo u thường phát sinh ở những người có các đột biến gen mắc phải hoặc di truyền, mà được thúc đẩy thêm nữa bởi các yếu tố môi trường, chế độ ăn, hoặc rất ít các yếu tố không được biết rõ khác.
* CHẾ ĐỘ ĂN
* BÉO PHÌ
Trong khi các chế độ ăn giàu mỡ và ít chất sợi từ lâu đã được biết là có liên can như là các yếu tố nguy cơ của ung thư đại trực tràng, nhiều phân tích gần đây hơn đã gợi ý rằng một sự tăng lên của chỉ số khối cơ thể, và đặc biệt tập trung vào béo phì, là một yếu tố nguy cơ cho ung thư đại trực tràng. Dữ liệu từ nghiên cứu Framing-ham đã cho thấy rằng chỉ số khối cơ thể lớn hơn 30 làm tăng nguy cơ ung thư đại tràng với 50% trong số những người có độ tuổi trung bình (30- 50 tuổi), và gấp 2,4 lần đối với những người có độ tuổi từ 55-79. Có điều cần lưu ý, vòng eo thực sự là một yếu tố dự báo cho ung thư đại tràng mạnh mẽ hơn chỉ số khối cơ thể. Mối liên kết giữa béo phì và ung thư đại tràng thì không được hiểu biết một cách đầy đủ; tuy nhiên, insulin và leptin, một nội tiết tố được chiết xuất từ tế bào tạo mỡ, đã được đề xuất như là các yếu tố có khả năng làm tăng nguy cơ ung thư.
* CÁC POLYP DẠNG U TUYẾN
Có hay không sự hiện diện của các polyp tăng sinh thuần túy biểu hiện nguy cơ cho sự phát sinh ung thư đại trực tràng thì vẫn còn tranh cãi gần đây. Về phương diện lịch sử, các nhà nghiên cứu đã tin rằng sự hiện diện của các thương tổn lành tính này đã không biểu hiện thêm bất cứ nguy cơ nào cho việc phát sinh ung thư đại trực tràng. Tuy nhiên, một nghiên cứu gần đây với các u tuyến ở phần gần đã được tìm thấy ở những bệnh nhân có các polyp tăng sinh ở phần xa đặt nghi vấn cho giả thiết này.
*BỆNH RUỘT VIÊM
Những bệnh nhân có bệnh ruột viêm (viêm loét đại tràng hoặc bệnh Crohn) thì có tăng nguy cơ phát sinh ung thư biểu mô đại trực tràng. Đối với những bệnh nhân viêm loét đại trực tràng, nguy cơ ung thư đại trực tràng tương quan với khoảng thời gian bệnh hoạt động, mức độ viêm đại tràng, việc phát sinh loạn sản niêm mạc, và khoảng thời gian của các triệu chứng. Nguy cơ ung thư đại tràng ở những bệnh nhân có bệnh Crohn cũng cao hơn so với cộng đồng dân cư chung, mặc dù mức độ ít hơn so với những bệnh nhân viêm loét đại tràng. Nguy cơ ung thư đại trực tràng tăng lên ở những bệnh nhân có bệnh ruột viêm đã được công nhận, và việc sàng lọc thích hợp được tiến hành như đã được trình bày chi tiết trong bảng 16-2
*CÁC HỘI CHỨNG CÓ TÍNH GIA ĐÌNH
Các trường hợp ung thư đại tràng ngẫu nhiên bao gồm xấp xỉ 80% các trường hợp, với số còn lại được qui cho các hội chứng di truyền khác nhau. Đa polyp dạng u tuyến có tính gia đình (FAP), hội chứng Gardner, và ung thư đại trực tràng không đa polyp di truyền (HNPCC) đều được di truyền theo một kiểu trội nhiễm sắc thể thường; FAP và hội chứng Gardner tương ứng < 1% ung thư đại đại trực tràng có tính gia đình, trong khi HNPCC chiếm khoảng 6 đến 15% số trường hợp.
* ĐA POLYP DẠNG U TUYẾN CÓ TÍNH GIA ĐÌNH
Hội chứng được gây ra bởi một sự đột biến của APC, một gen ức chế u có vị trí ở 5q21. Khi APC bị đột biến, chức năng của cả hai alen APC bị mất: một alen khiếm khuyết thì được di truyền như là một gen bị đột biến từ cha mẹ, và alen kia thì bị đột biến ở các tế bào đại tràng của cá nhân đó vào lúc ban đầu tuổi thơ ấu. FAP có tần số biểu hiện tình trạng di truyền cao, và những bệnh nhân thừa hưởng rối loạn di truyền thì rất có khả năng để phát sinh ung thư đại tràng. Ở những người có FAP, nhiều ngàn polyp dạng u tuyến phát triển khắp đại tràng và trực tràng, và một vài polyp này luôn luôn tiến triển thành ung thư. Một khi bệnh nhân phát sinh đa polyp, việc cắt bỏ dự phòng toàn bộ đại tràng và trực tràng nên được thực hiện, vì các polyp dạng u tuyến ở những bệnh nhân FAP là quá nhiều để cắt bỏ bằng nội soi. Thời điểm bắt đầu của bệnh lý ác tính ở những bệnh nhân không cắt bỏ được xảy ra ở độ tuổi trung bình là 42, vì vậy ung thư xâm nhập phát sinh 20 đến 30 năm sau sự khởi phát của đa polyp. Các polyp tích lũy những đột biến khác nhau ở các gen sinh ung thư và các gen ức chế u để biến đổi từ các u tuyến lành tính thành các khối u ác tính. Trong các trường hợp FAP, những đột biến ở các gen ức chế u khác nhau, chẳng hạn như p53 và DCC, đã kết hợp với sự hoạt hóa các tiền gen sinh ung thư, đặc biệt là K-ras, xảy ra một cách liên tục trong việc biến đổi khối u ở biểu mô ruột.
* UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG KHÔNG ĐA POLYP DI TRUYỀN.
Tần suất biểu hiện tình trạng di truyền của HNPCC (hereditary nonpolyposis colorectal cancer- ung thư đại trực tràng không đa polyp di truyền), cũng gđược biết như là hội chứng Lynch, thì thấp hơn FAP nhưng vẫn có ý nghĩa, thay đổi từ 30 đến 70%. Trong quá khứ, HNPCC thường được phân chia thành 2 phân nhóm: Lynch typ I, bao gồm những khối u ở ruột già, và Lynch typ II, bao gồm các ung thư biểu mô ở ruột già, nội mạc tử cung, và buồng trứng. các u tuyến phát sinh ở những người có HNPCC có tỷ lệ xấp xỉ như ở cộng đồng dân cư chung. Tuy nhiên, một u tuyến phát sinh ở đại tràng hoặc trực tràng của bệnh nhân có HNPCC có khuynh hướng tiến triển một cách nhanh chóng thành ung thư biểu mô.
Những bệnh nhân HNPCC không có đột biến gen APC như biểu thị đặc trưng ở FAP. Đúng hơn là, HNPCC thì được gây ra bởi những thiếu sót trong việc sữa chữa không điều hợp DNA. Sự sao chép DNA thì thường không hoàn chỉnh, và sự chuyển giao chính xác mã di truyền phụ thuộc vào khả năng của hệ thống sữa chữa không điều hợp DNA của các tế bào để hiệu chỉnh các lỗi. Một vài protein tham gia vào quá trình sữa chữa và được mã hóa bởi các gen khác nhau, và một vài các gen đó có thể bị đột biến theo kiểu mầm ở những bệnh nhân HNPCC, do đó gây ra những hội chứng HNPCC. Những đột biến thêm nữa bao hàm các gen ức chế u và các gen sinh ung thư tích lũy một cách nhanh chóng trong các tế bào thiếu hụt sữa chữa DNA này, và kết quả là, một u tuyến lành tính tiến triển thành ác tính chỉ trong 3 đến 5 năm. Gần đây, những đột biến ở người tương đồng với phức hợp gen mutHLS ở vi khuẩn (hMSH2, hMSH6, hMLH1, hPMS1, và hPMS2) đã cho thấy đưa đến sự phát sinh của HNPCC, và cả hai phức hợp gen hMLH1 và hMLH2, được cho là chiếm hơn 90% các trường hợp HNPCC. Như vậy những đột biến dẫn đến sự mất ổn định di truyền, được phản ánh ở các lỗi sao chép DNA.
(còn nữa)
Nguồn: The MD Anderson manual of medical oncology